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科学家尝试用血液DNA循环指导癌症治疗
2014.09.01       来源:iDNA.com.cn      

  该技术由约翰斯·霍普金斯大学遗传肿瘤学家Bert Vogelstein和Kenneth Kinzler所开发。2007年,他们利用该技术追踪了18位接受治疗的肠癌患者。手术后,患者ctDNA水平下降了99%,但在许多病例中,该信号没有完全消失。首次术后访问发现,ctDNA的患者除一人外都出现肿瘤复发。而术后无法探测到ctDNA水平的患者没有出现复发。

  更好的生物标识

  循环DNA可能比蛋白质生物标识表现得更好。蛋白质被用于临床疾病诊断,并对正在接受治疗的患者进行监控。例如,前列腺特异性抗原是前列腺肿瘤的生物标识,但它却会出现假阳性结果,因为出于其他原因,这种抗原在血液中的含量也会升高。

  但ctDNA出现假阳性的几率更低,因为它是由具有癌细胞印记的突变和其他遗传变化定义的。尽管大多数蛋白质生物标识能在血液中存在数周,而ctDNA的半衰期不到两个小时,因此,后者呈现的是肿瘤目前的情况。剑桥团队与约翰斯·霍普金斯团队分别发现,在监测乳癌和肠癌时,与蛋白质生物标识相比,ctDNA更加敏感,并且在追踪肿瘤消失、扩散和复发时,ctDNA也更准确。

  另外,这两个小组还发现,ctDNA比循环肿瘤细胞更敏感,完整的肿瘤细胞也会在血流中移动。在实验中,Diaz研究小组发现,当两者都存在时,ctDNA碎片在数量上要超过循环肿瘤细胞(50:1)。

  而让科学家最为兴奋的是能够随时观察肿瘤发展和改变,Diaz指出:“它能帮助我们回答之前没有人能回答的肿瘤学问题。”

  例如,为何一些靶向治疗最终失败?易瑞沙和帕尼单抗是能阻断表皮生长因子受体(EGFR)的药物。EGFR与细胞生长和分裂有关,在一些肿瘤中会过度表达。服用这些药物的人感觉良好,但这是暂时的。数月后,他们的肿瘤便发展出抗性,这通常依靠KRAS等其他基因的变化。

  检测抗性能让医生避免患者服用有毒、昂贵且没有效用的药物。而且,通过识别抗性背后的突变,研究人员能发现有效的替代选择和药物组合。“希望我们能将癌症从致命性疾病变为慢性病。”Velculescu说。

  临床注意

  尽管存在希望,ctDNA在临床上还未准备好成为主角。首先,最敏感的ctDNA探测技术依靠的是寻找对那些突变的认知。这些认知可能来自于活体检查、测序突变、设计患者个性化分子探针、使用这些探针分析血样。替代选择是使用外显子组测序。这要求之前对肿瘤没有认知,但是以探测稀有突变片段所需要的深度来测序和分析每个样本,则成本过高。

  斯坦福大学放射肿瘤学家Maximilian Diehn正试图将两者的优点结合到一起。他的研究小组鉴别出小部分基因(仅0.004%),它们在肺癌中出现反复突变。Diehn表示,由于几乎所有的肺癌患者在这些区域都有至少1种突变,因此相关技术可能适用于每个人。该研究小组正在为其他癌症开发类似的突变面板,并将在临床试验中进行证实。

  与所有的ctDNA活体监测技术一样,Diehn的方法无法监测初期癌症。在一个小型研究中,它检测出了所有II期或更晚的肺癌,但I期肿瘤只检测出一半。这个可以理解——晚期肿瘤会释放更多DNA,但这限制了ctDNA作为癌症筛查工具的潜力。

  Diehn表示,更灵敏的技术可能会克服这一问题。但Diaz并不同意:“限制因素是生物学上的,循环中确实没有这么多片段。”另外,还存在其他未知因素。ctDNA是否描绘了真实的癌症景象?扩散到其他器官的肿瘤是否会释放与原始肿瘤同样多的ctDNA?所有的肿瘤细胞是否都释放同样多的ctDNA?

  不过,即便ctDNA无法影响结局,科学家表示,它也是一个无价的研究工具,并且临床医生可以常规地对其进行收集。正如Rosenfeld所说的,知道这些信息要比不知道好。当前,他说,“我们正在黑暗中摸索。但如果有个工具能让你看到发生了什么,那你为什么不这样做?”





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